Ban đêm, trên con đường Mulholland quanh co dọc theo Hollywood Hills vắng người qua lại, một vụ tai nạn kinh hoàng đã xảy ra. Bước ra từ một trong hai chiếc xe vỡ nát là người phụ nữ với mái tóc đen nhánh, người duy nhất may mắn sống sót. Ngay sau đó, người phụ nữ lang thang vô định xuống thành phố Los Angeles. Đi được một đoạn, cô lăn ra bất tỉnh trong mảnh vườn của một khu nhà sang trọng. Sáng hôm sau, khi bắt gặp một người phụ nữ tóc đỏ mang va li ra khỏi một trong các căn phòng của khu trọ, cô gái bí ẩn lẻn vào căn phòng ấy và thiếp đi. Trong lúc này, tại một quán ăn có tên là Winkie's, một người đàn ông kể với người ngồi cùng bàn với mình rằng anh ta gặp một cơn ác mộng. Trong mơ, anh đụng độ với con quái vật kinh khủng đằng sau quán ăn. Khi người bạn kia khuyên anh hãy dũng cảm đối mặt với nỗi sợ đó, họ đứng dậy và ra sau quán ăn điều tra. Ngay lập tức, con quái vật xuất hiện, khiến người đàn ông ngã quỵ vì sợ hãi. Lúc này, chiếc taxi chở nữ diễn viên đầy tham vọng tên Betty Elms đến khu nhà do dì Ruth của cô quản lý. Cô nhận đúng căn phòng mà người phụ nữ tóc đỏ trước đó rời đi. Betty bước vào và giật mình khi thấy một người phụ nữ kỳ lạ trong phòng. Dựa vào những điều cô gái bí ẩn kia thuật lại, Betty kết luận cô bị mất trí nhớ. Ngay sau đó, cô gái nhìn vào tấm áp phích của bộ phim Gilda do Rita Hayworth thủ vai treo trên tường. Kể từ lúc ấy, cô tự gọi mình là "Rita". Để giúp Rita nhớ lại danh tính thực của mình, Betty lục tìm trong ví của cô và thấy một khoản tiền rất lớn cùng chiếc chìa khóa bí ẩn màu xanh.

Trong một cảnh khác, tại một buổi họp kín bàn về việc tuyển mộ diễn viên cho bộ phim sắp tới, đạo diễn Adam Kesher bị những người quản lý (thực ra là bọn mafia) gây áp lực buộc phải chọn một nữ diễn viên vô danh tên Camilla Rhodes làm vai chính cho phim của mình. Adam bực tức từ chối rồi bỏ về. Trước khi lên xe, anh dùng một cây gậy đánh gôn đập nát kính xe của một tên mafia đậu gần đó. Cũng trong lúc này, ở nơi khác, một tên cướp nghiệp dư, hậu đậu lẻn vào một văn phòng với mục đích cướp quyển danh bạ điện thoại và gây ra cái chết cho ba người. Adam về đến nhà và bắt gặp vợ mình đang ngủ với tay lau dọn vệ sinh hồ bơi. Sau một lúc giằng co, anh bị ném ra khỏi chính căn nhà mình. Không còn cách nào khác, Adam tìm đến một quán trọ dơ dáy trong trung tâm thành phố để tá túc qua đêm. Khi thanh toán tiền, anh mới biết thẻ tín dụng của mình đã bị khoá và người chủ quán trọ nói rằng những người mà Adam chạy trốn biết anh đang ở đây. Cùng đường, và nghe theo lời khuyên của chủ quán trọ, Adam đồng ý gặp một nhân vật bí ẩn tên là The Cowboy (Gã Cao Bồi), chấp nhận chọn Camilla Rhodes nhằm đổi lấy lợi ích cho mình.

Trong khi cố gắng tìm hiểu thêm về tai nạn của Rita, Betty và Rita đến quán Winkie's và được phục vụ bởi một cô hầu bàn tên Diane, khiến Rita bất giác nhớ đến cái tên "Diane Selwyn". Họ tìm thấy số của Diane Selwyn trong danh bạ điện thoại và gọi cho cô, nhưng không ai nhấc máy. Liền sau đó, Betty đến buổi thử vai và có màn trình diễn tuyệt vời khiến mọi người trong phòng khen ngợi không ngớt. Ngay lập tức, một nhân viên đưa cô đến phim trường nơi Adam đang tuyển chọn diễn viên. Khi Camilla Rhodes thử vai, hai tên mafia xuất hiện. Trước áp lực đó, Adam chọn Camilla. Betty và Adam nhìn nhau trong giây lát, sau đó cô chạy trốn trước khi gặp anh ta, nói rằng cô cần đến gặp một người bạn. Betty cùng Rita đột nhập vào căn hộ của Diane Selwyn và tìm thấy xác của một người phụ nữ đã chết trong nhiều ngày. Kinh hoàng, họ trở về căn hộ của mình. Rita cải trang với bộ tóc giả màu vàng giống hệt Betty. Cô và Betty làm tình với nhau đêm đó. Vào lúc 2 giờ sáng, Rita tỉnh dậy, đề nghị Betty đưa mình đến một nhà hát tên là Club Silencio. Trên sân khấu, một người đàn ông liên tục nói luyên thuyên bằng nhiều ngôn ngữ khác nhau, cho đến khi một người phụ nữ lên thế chỗ và bắt đầu hát. Lát sau, người phụ nữ gục xuống trong khi bản thu âm của bài hát vẫn tiếp tục được phát. Ngay lúc đó, Betty bất thình lình phát hiện trong ví mình một chiếc hộp cùng màu với chiếc chìa khóa của Rita. Hai người nhìn nhau không thốt nên lời. Khi trở về căn hộ, nhân lúc Betty không để ý, Rita lấy chiếc chìa khóa của mình, lén mở chiếc hộp, khiến nó rơi xuống sàn. Một lúc sau, Gã Cao Bồi xuất hiện, thì thầm: "Này cô gái xinh đẹp... đến lúc thức dậy rồi".

Diane Selwyn thức dậy trên giường trong cùng một căn hộ mà Betty và Rita từng đến điều tra. Có điều cô trông giống hệt Betty, nhưng trái ngược với Betty, Diane lúc này là một nữ diễn viên thất bại, vật lộn với nỗi trầm cảm sâu sắc do mối tình bất thành với Camilla Rhodes, một nữ diễn viên thành công trông giống hệt Rita. Theo lời mời của Camilla, Diane tham dự một bữa tiệc tại nhà của Adam trên đường Mulholland, nơi hai người này sẽ tuyên bố đính hôn. Trong bữa tối, Diane tâm sự về những tháng ngày tập tễnh vào Hollywood, về việc dì Ruth của cô qua đời và để lại cho cô một số tiền. Ngoài ra, cô cũng thuật lại cuộc gặp gỡ với Camilla tại buổi thử vai cho phim The Sylvia North Story. Đang say sưa nói chuyện, Camilla từ đoạn phim trước đó xuất hiện và hôn "Camilla hiện tại". Cả hai người họ quay lại mỉm cười với Diane. Adam và Camilla sau đó hòa vào tiếng cười vang trong khi Diane kìm nén những dòng nước mắt đầy uất nghẹn. Mối căm thù lên đỉnh điểm, cô tìm gặp người đàn ông lạ mặt tại quán Winkie's, thuê anh ta giết Camilla. Anh ta nói rằng cô sẽ tìm thấy một chiếc chìa khóa màu xanh trong căn hộ của mình khi công việc hoàn thành. Máy quay sau đó chuyển sang cảnh Diane nhìn chằm chằm vào chiếc chìa khóa màu xanh trên bàn cà phê. Quẫn trí, phê thuốc cộng với tinh thần hoảng loạn bởi ảo giác, cô nhảy lên giường, gào thét rồi rút cây súng lục trong ngăn kéo tự kết liễu bản thân mình. Phim kết thúc với hình ảnh người phụ nữ trong rạp hát xuất hiện, thì thầm "Silencio".